Η μεγάλη μάχη όμως της Ορθοδόξου Πίστεως προς την αρειανική αίρεση δόθηκε λίγα χρόνια αργότερα, στην Α’ Οικουμενική Σύνοδο, η οποία συνήλθε το 325 μ.Χ. στη Νίκαια της Βιθυνίας. Στη Σύνοδο πήρε μέρος και ο νεαρός τότε ιεροδιάκονος Αθανάσιος, συνοδεύοντας τον γηραιό πατριάρχη Αλεξανδρείας Αλέξανδρο και «του χορού των διακόνων ηγούμενος (Σωκρατ. Εκκλ. Ιστ. I 25). Εκεί ο Αθανάσιος, χάρη στη μόρφωσή του και προπαντός τη θερμουργό πίστη του, αναδείχθηκε ο πιο θαρραλέος και ακαταμάχητος αγωνιστής της Ορθοδόξου πίστεως κατά της αφέσεως του αντιχρίστου Αρείου».
Η προσωπικότητα και η φήμη του αγίου Αθανασίου εδραιώθηκε τόσο πολύ κατά την Α’ Οικουμενική Σύνοδο, ώστε μετά από τρία χρόνια, δηλαδή το 328 μ.Χ., όταν εξεδήμησε προς Κύριον ο γηραιός πατριάρχης Αλεξανδρείας Αλέξανδρος Α’ (313-328 μ.Χ.), ανήλθε στον πατριαρχικό θρόνο ο Αθανάσιος σε ηλικία τριάντα τριών ετών «ψήφω του λαού παντός», όπως χαρακτηριστικά γράφει ο Γρηγόριος ο Νανζιανζηνός στον εγκωμιαστικό λόγο του «Εις Αθανάσιον».
Ο Άρειος όμως, καίτοι καθαιρέθηκε από την Α’ Οικουμενική Σύνοδο, και οι οπαδοί του δημιουργούσαν μεγάλα προβλήματα στον Αθανάσιο και δεν έπαυαν να συνταράσσουν την Εκκλησία. Η μεγάλη δραστηριότητα του Αθανασίου για την τακτοποίηση των εκκλησιαστικών ζητημάτων της πολύ εκτεταμένης περιφέρειας του, το μεγάλο του ενδιαφέρον για τη διάδοση του χριστιανισμού στην Αβησσυνία, η άρτια θεολογική, φιλολογική και φιλοσοφική του κατάρτιση και παιδεία, η ισχυρή προσωπικότητά του, ο αδαμάντινος χαρακτήρας του και η απεριόριστη αποδοχή από το ποίμνιο του καταθορύβησαν τον αιρεσιάρχη Άρειο και τους ομόφρονές του. Αυτοί λοιπόν σχημάτισαν τη γνώμη ότι ο Αθανάσιος, παραμένοντας στον πατριαρχικό θρόνο της Αλεξάνδρειας, θα μπορούσε να επιφέρει θανάσιμα πλήγματα στην αίρεσή τους.
Για τον λόγο αυτό οι αντίχριστοι αρειανοί άρχισαν να κατασυκοφαντούν τον Άγιο και να επιδιώκουν με ραδιουργίες και σκευωρίες να τον απομακρύνουν από τον πατριαρχικό του θρόνο. Εκείνος όμως, με σταθερές και εδραίες τις πεποιθήσεις του και με ακλόνητη την πίστη στη θεότητα του Ιησού Χριστού, υπέμεινε με ασυνήθιστο ηρωισμό τις αδυσώπητες διώξεις εκ μέρους των αντιπάλων του και τις ανίερες εις βάρος του συκοφαντίες και ραδιουργίες τους.
Οι αρειανοί, οι οποίοι επηρέαζαν ακόμη και τον αυτοκράτορα, ήταν επιτήδειοι στο να εφευρίσκουν μύριες όσες συκοφαντίες, των οποίων το ψεύδος, της μιας μετά την άλλη, αποκαλυπτόταν, και έτσι γίνονταν καταγέλαστοι εκείνοι που τις εξύφαιναν. Οι συκοφαντίες όμως αυτές είχαν ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση του Αγίου από τον πατριαρχικό του θρόνο πέντε φορές και από τα σαράντα έξι της πατριαρχίας του τα δεκαέξι να τα περάσει στην εξορία.
Αφορμή για την αδυσώπητη πολεμική των αρειανών κατά του αγίου Αθανασίου στάθηκε το γεγονός ότι ο Άγιος αρνήθηκε να δεχτεί σε εκκλησιαστική κοινωνία τον Άρειο, παρά την ομολογία πίστεως που αυτός υπέβαλε το 330 ή 331 μ.Χ. στον Μέγα Κωνσταντίνο, στην οποία βέβαια ο παμπόνηρος αιρεσιάρχης απέφευγε επιμελώς να αναφέρει τις αιρετικές και κακόδοξες εκφράσεις για το πρόσωπο του Ιησού Χριστού. Ο Μέγας Κωνσταντίνος, καίτοι εκτιμούσε και θαύμαζε πολύ τον Μέγα Αθανάσιο για το αδαμάντινο ήθος του, τη μόρφωσή του και το θάρρος του, παρασύρθηκε από τις κατά του Αγίου μηχανορραφίες των αρειανών και διέταξε τη σύγκληση Συνόδου στην Καισάρεια της Παλαιστίνης το 335 μ.Χ. προς εξέταση των κατά του Αθανασίου κατηγοριών. Τελικά η Σύνοδος συνήλθε στην Τύρο της Φοινίκης.
Ενώπιον της Συνόδου αυτής οι αρειανοί προσέθεσαν και άλλες κατηγορίες κατά του αγίου Αθανασίου. Συγκεκριμένα: κατηγόρησαν τον Άγιο ότι σκότωσε κάποιον επίσκοπο, ονόματι Αρσένιο, και, αφού του έκοψε το δεξιό χέρι, το μεταχειριζόταν σε διάφορες μαγικές ενέργειες. Ο Μέγας Κωνσταντίνος διέταξε σχετικές ανακρίσεις και έρευνες, ύστερα από τις οποίες διαπιστώθηκε ότι ο Αρσένιος ήταν ζωντανός και τον έκρυβαν οι αρειανοί σε κάποιο μέρος. Μόλις λοιπόν βρήκαν τον επίσκοπο εκείνο, τον οδήγησαν αμέσως ενώπιον της Συνόδου. Δείχνοντας δε ο Αθανάσιος και τα δύο χέρια του Αρσενίου, ο οποίος έγινε όργανο της σκευωρίας των αρειανών, είπε: «Άλλην χείρα ζητείτω μηδείς• δύο γαρ ανθρώπων έκαστος παρά του ποιητού των όλων εδέξατο χείρας».
Οι εχθροί όμως του Αθανασίου αποδείχτηκαν άφθαστοι στο να κατασκευάζουν συκοφαντίες εναντίον του. Έτσι λοιπόν, κατά τον εκκλησιαστικό συγγραφέα Ρουφίνο (345-410 μ.Χ.) και μετέπειτα ιστορικούς, παρουσίασαν ενώπιον της Συνόδου μια αναίσχυντη και κακοηθέστατη γυναίκα, η οποία, κατά συμβουλή τους, κραύγαζε λέγοντας πως ήταν παρθένα και τη διέφθειρε ο Αθανάσιος. Τότε ο Άγιος προσήλθε στη Σύνοδο, συνοδευόμενος από έναν φίλο του ιερέα, ονόματι Τιμόθεο. Ο ιερέας εκείνος, ενώ ο Αθανάσιος σιωπούσε, προσποιούμενος τον Αθανάσιο, τον οποίο δεν εγνώριζε ούτε εξ όψεως η αδιάντροπη αυτή γυναίκα, τη ρώτησε: «Εγώ σε συνάντησα ποτέ και εισήλθα ποτέ στην οικία σου;»
Το γύναιο δε εκείνο, νομίζοντας ότι ο Τιμόθεος ήταν ο Αθανάσιος, κραύγαζε με μέγιστη αναίδεια και, κινώντας το δάκτυλο της, έλεγε προς τον Τιμόθεο: «Ναι, εσύ μου αφαίρεσες την παρθενία• εσύ μου στέρησες τη σωφροσύνη.» Αμέσως δε τότε οι σκηνοθέτες της σκευωρίας φυγάδευσαν το αναίσχυντο γύναιο, παρά τις διαμαρτυρίες του αγίου Αθανασίου, ο οποίος ζητούσε να γίνει ανάκριση, ώστε να αποκαλυφτούν εκείνοι που σκηνοθέτησαν την ανίερη εκείνη υπόθεση. Τοιουτοτρόπως οι αρειανοί έγιναν καταγέλαστοι για τις ραδιουργίες τους.
Παρά ταύτα όμως οι εχθροί της Αλήθειας και της Ορθής Πίστεως δεν σταμάτησαν να συκοφαντούν τον άγιο Αθανάσιο. Κατασκεύασαν λοιπόν εν συνεχεία δύο συκοφαντίες. Συγκεκριμένα: τον κατηγόρησαν στον Μέγα Κωνσταντίνο, τον αυτοκράτορα, πρώτον, ότι συνωμοτούσε εναντίον του και ότι έστειλε πολύ χρυσάφι σε έναν επαναστάτη και, δεύτερον, ότι παρεμπόδιζε την αποστολή σίτου από την Αλεξάνδρεια στην Κωνσταντινούπολη. Ο αυτοκράτορας, δυστυχώς, πείστηκε στους συκοφάντες και πρόσταξε να εξοριστεί ο Αθανάσιος στην πόλη Αυγούστα των Τρεβήρων της Γαλλίας. Πρόκειται για την πρώτη εξορία του Μεγάλου Αθανασίου (Ιούλιος 335 – Νοέμβριος 337).
Φθάνοντας ο Άγιος στον τόπο της εξορίας του, έγινε δεκτός μετά πολλής χαράς και έτυχε μεγάλης περιποιήσεως από τον επίσκοπο Μαξιμίνο και τους άρχοντες του τόπου, αφού η φήμη του είχε φτάσει σε όλον τον χριστιανικό κόσμο. Κατά τον χρόνο της εξορίας αυτής του Αγίου έγιναν συντονισμένες ενέργειες για την εκκλησιαστική αποκατάσταση του αιρεσιάρχη Αρείου, η οποία όμως δεν έγινε, διότι τον πρόλαβε ο θάνατος (336 μ.Χ.). Σύνοδος από εκατό επισκόπους, που συνήλθε στην Αλεξάνδρεια, δικαίωσε τον Αθανάσιο και τον επανέφερε από την εξορία. Ο λαός της Αλεξάνδρειας υποδέχτηκε τον Ποιμενάρχη του με απερίγραπτο ενθουσιασμό και αγαλλίαση.
Οι αντίπαλοι όμως του αγίου Αθανασίου δεν ησύχασαν• συνέχισαν τις ραδιουργίες και πέτυχαν και πάλι την καθαίρεση του Αγίου και την εξορία του στη Ρώμη δεύτερη εξορία του Μεγάλου Αθανασίου (Μάρτιος 340 – Οκτώβριος 346). Στη Ρώμη ο Αθανάσιος έτυχε μεγάλης περιποιήσεως από τον πάπα Ιούλιο (337-352). Όντας δε ο Άγιος εξόριστος στη Ρώμη, συνέβαλε πάρα πολύ στη διάδοση του μοναχισμού στη Δύση, προβάλλοντας ως υπόδειγμα την αρετή και τον τρόπο ασκήσεως του Μεγάλου Αντωνίου. Επιστρέφοντας από την εξορία ο Άγιος, έμεινε στον πατριαρχικό του θρόνο συνεχώς επί μία δεκαετία, ήτοι από το 346 μέχρι το 356. Οι εχθροί του όμως άρχισαν και πάλι να κινούνται εναντίον του και πέτυχαν να τον απομακρύνουν για τρίτη φορά από τον θρόνο του (Φεβρουάριος 356 – Φεβρουάριος 362).
Τη φορά αυτή ο Άγιος εξορίστηκε στην έρημο της Αιγύπτου. Εκεί βρήκε πολλούς ασκητές και έμενε μαζί τους, ακολουθώντας τον τρόπο της ζωής τους. Όντας δε ο Άγιος στην έρημο δεν έπαυσε ούτε για μια στιγμή να ενδιαφέρεται και να προσεύχεται για το ποίμνιο που του είχε εμπιστευτεί ο Θεός, το οποίο και τον υπεραγαπούσε και τον λάτρευε και λαχταρούσε να τον ιδεί να αποκαθίσταται στον πατριαρχικό του θρόνο. Ακολούθησαν και δύο άλλες εξορίες του μεγάλου Αθανασίου: μία από τον Οκτώβριο του 362 μέχρι τον Σεπτέμβριο του 363 και μία άλλη η 5η κατά σειρά από τον Οκτώβριο του 365 μέχρι τον Ιανουάριο του 366. Ο Αθανάσιος όμως, παρ’ όλες τις συκοφαντίες, τις σκευωρίες, τους κατατρεγμούς και τις εξορίες, έμεινε βράχος ακλόνητος, πιστός στις πεποιθήσεις του και στα πιστεύματά του και πρόθυμος να υποστεί τα πάντα χάριν αυτών.
Τελικώς στους κατατρεγμούς, στις διώξεις και στις εξορίες του Μεγάλου Αθανασίου έθεσε τέρμα ο Ουάλης, αυτοκράτωρ της Κωνσταντινουπόλεως (364-378). Ο Ουάλης, αν και ήταν φιλοαρειανός, φοβούμενος μήπως η εξορία του αγίου Αθανασίου γίνει αιτία να διασαλευτεί η τάξη, ένεκα της μεγάλης αγάπης που έτρεφε ο λαός προς τον Άγιο, αναγκάστηκε να τον επαναφέρει στον πατριαρχικό του θρόνο τον Φεβρουάριο του 366 μ.Χ. Έτσι τέθηκε τέρμα οριστικό στις μεγάλες περιπέτειες του υπέροχου αυτού ανδρός. Επανελθών στον θρόνο του ο Μέγας Αθανάσιος, πηδαλιούχησε θεοφιλώς την πατριαρχική του περιφέρεια μέχρι της προς Κύριον εκδημίας του, ήτοι μέχρι τις 2 Μαίου του έτους 373 μ.Χ. Έφυγε δε ο Άγιος από την παρούσα ζωή με την ικανοποίηση ότι είδε εξασφαλιζόμενη την Ορθοδοξία, για την οποία αγωνίστηκε, χωρίς να υποκύψει ποτέ στην κτηνώδη βία που χρησιμοποιούσαν οι εχθροί της Ορθής Πίστεως.
